中國教育報-中國教育新聞網訊 （通訊員 趙暉 記者 陳欣然）近日，合成生物技術全國重點實驗室、天津大學合成生物與生物制造學院元英進院士團隊實現大尺度（兆堿基Mb)人類DNA的精準合成組裝與跨物種遞送，研究成果于7月10日在《自然—方法》刊發，論文名為《從頭組裝兆堿基尺度人類基因組DNA并遞送至小鼠早期胚胎》。該成果是人類基因組合成和轉移技術的重要進展，對合成人類基因組具有重要意義。

自21世紀初“人類基因組計劃”完成人類染色體測序以來，研究人員便開始追求“從頭書寫”基因組的能力。基因組合成有助于揭示人類基因組的DNA序列與功能之間的因果關系，從利用測序技術“讀取”遺傳信息，到主動“編寫”生命密碼，有望在生物醫藥、人類遺傳性疾病的治療等領域開辟變革性的應用前景。基因組合成對保障人類健康、促進經濟發展和維護國家安全具有戰略意義，是大國重點攻關領域。中國在基因組合成領域也進行了超前布局，2015年天津大學元英進團隊成功完成了釀酒酵母5號和10號兩條染色體的化學合成，開發了高效的染色體缺陷靶點定位和精準修復技術，相關研究成果于2017年發表在《科學》期刊后，就致力于突破人類基因組合成的關鍵技術。

人類基因組的從頭設計與合成面臨兩大核心技術瓶頸：首先，人類基因組中超過50%的區域由高度復雜的重復序列構成，其精確合成與準確組裝存在顯著技術難題；其次，超大片段DNA的高效跨物種轉移尚未突破，這成為合成基因組功能驗證的關鍵技術障礙。這些技術瓶頸極大限制了合成基因組學在高等生物中的應用與發展。元英進團隊最新的研究成果在這兩個關鍵方面均取得了突破性進展。

該研究創新性地建立了名為SynNICE的技術體系：在釀酒酵母中實現兆堿基且高度重復人類基因組序列的精準從頭組裝；開發出“酵母核載體”策略，通過發展酵母細胞核體外提取技術，既有效避免了核內染色體DNA的降解，又完整地保留了染色體的高級結構特征；成功實現了Mb級人類基因組DNA向哺乳動物早期胚胎的高效遞送。基于這一技術體系平臺，研究人員在小鼠早期胚胎模型中成功捕捉到從頭DNA甲基化(de novo DNA methylation)的建立的模式，證實從頭建立的表觀遺傳修飾對調控合成基因組基因轉錄的關鍵作用。

該研究針對人類Y染色體關鍵功能區——無精子癥因子a（AZFa），該區段的缺失會導致最嚴重的男性不育，通過手術獲得精子的概率幾乎為零。研究人員提出“組合式層級組裝策略”：利用酵母同源重組，通過三步逐級拼接方案，成功實現了這一復雜序列（重復序列占69.38%）在釀酒酵母中的高效組裝。團隊突破性地開發完整酵母細胞核分離技術，能夠提取直徑僅1微米的細胞核，不僅確保了核內合成染色體不被降解，更維持了其染色質高級結構特征，利用該方法提出的酵母細胞核可冷凍保存6個月以上。研究團隊通過顯微注射技術，將合成基因組高效遞送至具有全能性分化潛能的小鼠早期胚胎，首次觀察到合成基因組在早期胚胎四細胞階段啟動轉錄的現象。

這項研究在國際上實現了Mb尺度人類基因組的從頭合成組裝、跨物種轉移與功能重塑。元英進團隊研發的SynNICE方法具有雙重價值：一方面，該技術首次揭示了合成基因組在進入受體細胞后被細胞環境識別和重塑的過程，為研究表觀遺傳修飾的從頭建立提供了全新的技術手段；另一方面，該研究為染色體異常相關疾病的治療開辟了新思路和新技術，未來有望在此基礎上發展出針對染色體疾病的創新性治療方案，并推動其向臨床應用轉化，從而為廣大患者帶來福祉。